定义与结构
肿瘤坏死因子 - α（Tumor Necrosis Factor - α，TNF - α）是一种主要由活化的巨噬细胞、单核细胞、T 淋巴细胞等免疫细胞分泌的细胞因子。它是一种多功能的炎症介质，属于肿瘤坏死因子超家族。TNF - α 是一种三聚体蛋白，其单体分子量约为 17kD，三个单体通过非共价键结合形成活性形式，这种结构对于它与细胞表面受体的相互作用和生物学功能的发挥至关重要。
合成与分泌的调节
诱导因素：TNF - α 的合成和分泌受到多种因素的刺激。在感染过程中，病原体相关分子模式（PAMPs），如细菌的脂多糖（LPS）、病毒的双链 RNA 等，通过与免疫细胞表面的模式识别受体（PRRs）结合，激活细胞内的信号通路，诱导 TNF - α 的合成。例如，当革兰氏阴性菌感染时，细菌细胞壁的 LPS 与巨噬细胞表面的 Toll - 样受体 4（TLR4）结合，启动一系列信号转导，促使巨噬细胞合成并分泌 TNF - α。
细胞内信号通路：这些刺激信号主要通过核因子 - κB（NF - κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路来调节 TNF - α 的表达。以 NF - κB 通路为例，在静息状态下，NF - κB 与其抑制蛋白 IκB 结合，以无活性的形式存在于细胞质中。当细胞受到刺激时，IκB 激酶（IKK）被激活，导致 IκB 磷酸化并降解，NF - κB 得以释放并进入细胞核，与 TNF - α 基因启动子区域的特定序列结合，启动 TNF - α 的转录，随后经过翻译和加工，TNF - α 被分泌到细胞外。
生物学功能
抗肿瘤作用
TNF - α 可以直接诱导肿瘤细胞凋亡。它通过与肿瘤细胞表面的 TNF - α 受体 1（TNFR1）结合，激活细胞内的凋亡信号通路，如半胱天冬酶（caspase）级联反应，使肿瘤细胞发生程序性死亡。例如，在某些白血病细胞系中，TNF - α 能够诱导细胞内 caspase - 8 的激活，进而引发一系列凋亡事件，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
同时，TNF - - α 还可以增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。它能够激活自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL），提高它们的活性和对肿瘤细胞的识别能力。例如，TNF - α 可以上调 NK 细胞表面的激活受体，使其更有效地杀伤肿瘤细胞。
炎症调节功能
TNF - α 是一种关键的促炎细胞因子。它可以诱导血管内皮细胞表达黏附分子，如细胞间黏附分子 - 1（ICAM - 1）和血管内皮黏附分子 - 1（VCAM - 1），这些黏附分子能够促进白细胞与血管内皮的黏附，引导白细胞迁移到炎症部位。例如，在急性炎症反应中，TNF - α 促使中性粒细胞和单核细胞从血管内渗出到炎症组织，增强炎症细胞的浸润。
此外，TNF - α 还能刺激其他炎症细胞分泌更多的炎症介质，如白细胞介素 - 1（IL - 1）、白细胞介素 - 6（IL - 6）等，形成炎症放大的正反馈环路。这些炎症介质共同作用，导致炎症反应的持续和增强，包括发热、组织肿胀、疼痛等典型的炎症症状。
免疫调节功能
在免疫细胞的发育和分化过程中，TNF - α 发挥重要作用。它可以促进 T 淋巴细胞的活化和增殖，同时调节 T 细胞亚群的分化。例如，TNF - α 能够诱导初始 T 细胞向辅助性 T 细胞 1（Th1）亚群分化，增强细胞免疫应答。
另外，TNF - α 还可以调节 B 淋巴细胞的功能，促进抗体的产生。它通过与 B 细胞表面的受体结合，激活 B 细胞内的信号通路，使 B 细胞增殖、分化为浆细胞，从而分泌抗体，参与体液免疫反应。
在疾病中的作用
自身免疫性疾病
在类风湿关节炎（RA）中，TNF - α 是关键的致病因子之一。关节滑膜中的巨噬细胞和淋巴细胞持续分泌 TNF - α，它可以激活滑膜细胞，导致滑膜增生和炎症。同时，TNF - α 诱导关节软骨和骨组织的破坏，引起关节疼痛、肿胀和畸形。使用抗 TNF - α 生物制剂（如英夫利昔单抗、阿达木单抗）治疗 RA，可以有效减轻炎症，缓解关节症状，改善患者的生活质量。
在系统性红斑狼疮（SLE）中，TNF - α 水平也会升高。它可能参与了自身免疫反应的调节，与疾病的活动度有关。虽然 SLE 的发病机制复杂，但 TNF - α 通过促进炎症和免疫细胞的活化，可能在疾病的发展过程中起到一定作用。
炎症性肠病（IBD）
在溃疡性结肠炎和克罗恩病中，TNF - α 在肠道炎症的发生和持续过程中扮演重要角色。肠道黏膜中的免疫细胞过度分泌 TNF - α，导致肠道黏膜的损伤和炎症。抗 TNF - α 治疗（如英夫利昔单抗）是 IBD 的重要治疗方法之一，可以减轻肠道炎症，促进肠道黏膜的愈合，改善患者的腹泻、腹痛等症状。
感染性疾病
在严重的细菌感染（如败血症）和病毒感染（如重症流感）中，TNF - α 大量产生。它在早期的抗感染防御中有积极作用，但过量的 TNF - α 会导致全身性炎症反应综合征（SIRS），引起多器官功能障碍。例如，在败血症中，TNF - α 等炎症介质的失控释放会导致休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等严重并发症，甚至危及生命。