定义与基本性质
TGF - β(转化生长因子 - β)是一种多功能的细胞因子,属于 TGF - β 超家族。它是一种二聚体蛋白,有多种异构体,包括 TGF - β1、TGF - β2、TGF - β3 等,其中 TGF - β1 是最常见且研究最多的。TGF - β 单体是由 112 个氨基酸组成的多肽,分子量约为 12.5kD,两个单体通过二硫键连接形成具有活性的二聚体形式,这种结构对于其与受体结合并发挥生物学功能至关重要。
合成与分泌的调节机制
细胞来源与诱导因素
TGF - β 可以由多种细胞产生,如血小板、单核 - 巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞等。在不同的生理和病理情况下,其产生受到多种因素的调节。例如,在组织损伤时,血小板会释放 TGF - β,启动组织修复过程。炎症反应也会刺激免疫细胞(如巨噬细胞)分泌 TGF - β,以调节炎症和组织修复之间的平衡。
细胞内信号通路
TGF - β 的合成和分泌涉及细胞内复杂的信号通路。其基因转录受到多种转录因子的调控,如 Smad 蛋白家族。在细胞受到刺激分泌 TGF - β 时,首先是 TGF - β 基因被激活,转录出 mRNA,然后在核糖体上翻译出 TGF - β 前体蛋白。这个前体蛋白包含一个信号肽序列,引导其进入内质网进行加工和修饰,之后被运输到高尔基体进一步加工,最后以活性或非活性的形式分泌到细胞外。
生物学功能
在细胞生长和分化中的作用
TGF - β 具有双向调节细胞生长的功能。在大多数正常细胞中,它主要发挥生长抑制作用。例如,对于上皮细胞、内皮细胞和平滑肌细胞等,TGF - β 可以通过抑制细胞周期进程,使细胞停滞在 G1 期,从而阻止细胞过度增殖。但在某些特定情况下,如在胚胎发育过程中的细胞分化阶段,TGF - β 可以促进细胞的分化。它可以诱导间充质细胞向软骨细胞、成骨细胞等方向分化,在骨骼发育等过程中发挥关键作用。
在免疫调节中的作用
TGF - β 是一种重要的免疫调节因子,对免疫细胞的功能有复杂的调节作用。它可以抑制 T 细胞和 B 细胞的活化和增殖。例如,对于 T 细胞,TGF - β 能够抑制 T 细胞受体(TCR)信号通路,减少细胞因子的分泌,从而抑制 T 细胞的免疫功能。同时,TGF - β 在调节性 T 细胞(Tregs)的分化和功能维持中起到关键作用,它可以诱导初始 T 细胞向 Tregs 细胞分化,并且增强 Tregs 细胞的免疫抑制功能,有助于维持免疫耐受和免疫稳态。
在组织修复和纤维化中的作用
在组织损伤后的修复过程中,TGF - β 发挥着核心作用。它可以刺激成纤维细胞的增殖和迁移,促进细胞外基质(ECM)的合成,如胶原蛋白、纤连蛋白等。这些 ECM 成分的增加有助于填补组织缺损,促进伤口愈合。然而,如果 TGF - β 的分泌持续异常,会导致过多的 ECM 沉积,引起组织纤维化。例如,在肝纤维化、肺纤维化等疾病中,TGF - β 水平过高,是导致纤维化病理过程的重要因素。
在疾病中的作用
纤维化疾病方面
在多种器官纤维化疾病中,TGF - β 是关键的致病因子。以肝纤维化为例,在肝脏受到病毒感染、酒精损伤等因素刺激后,肝细胞和肝星状细胞会持续分泌 TGF - β。TGF - β 激活肝星状细胞,使其转变为肌成纤维细胞,大量合成胶原蛋白等 ECM 成分,导致肝脏内纤维组织增生,最终发展为肝纤维化。在肺纤维化、肾纤维化等疾病中,TGF - β 也通过类似的机制,促进成纤维细胞的活化和 ECM 的过度沉积,破坏器官的正常结构和功能。
自身免疫性疾病方面
在类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病中,TGF - β 的水平和功能异常。在 RA 患者的关节滑膜组织中,TGF - β 可以调节滑膜细胞的增殖和炎症反应。一方面,它可能通过抑制某些炎症细胞的功能来减轻炎症;另一方面,它也可能参与滑膜组织的纤维化过程。在 SLE 中,TGF - β 与免疫系统的调节紊乱有关,可能影响自身抗体的产生和免疫复合物的沉积等过程。
肿瘤相关疾病方面
TGF - β 在肿瘤发生、发展过程中的作用比较复杂。在肿瘤早期,TGF - β 可以发挥肿瘤抑制作用,通过抑制细胞增殖来阻止肿瘤的发生。但随着肿瘤的进展,肿瘤细胞可能会通过多种机制逃避 TGF - β 的生长抑制作用,并且利用 TGF - β 促进肿瘤细胞的侵袭和转移。例如,TGF - β 可以诱导肿瘤细胞发生上皮 - 间质转化(EMT),使上皮细胞失去极性和细胞间连接,获得间质细胞的特性,从而增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。同时,TGF - β 还可以调节肿瘤微环境,抑制机体的抗肿瘤免疫反应,为肿瘤的生长和转移创造有利条件。