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肠道菌群代谢物:肥胖调控的“幕后推手”与“破解密码”

发布时间:2024-12-23 14:34:03

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一、肠道菌群与肥胖的紧密关联

人的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物,这些微生物统称为肠道菌群,其数量是人体细胞数的 10 倍,堪称人体的 “第二大脑”,而肠道作为人体最大的免疫器官,拥有 10 亿神经元,由此可见肠道菌群对人体健康至关重要。近年来,大量研究表明肠道菌群与肥胖之间存在着千丝万缕的联系,二者相互影响,在肥胖的发生发展过程中扮演关键角色。

一方面,肥胖者肠道菌群的结构组成与非肥胖者之间存在明显差异。有研究发现,“肥胖” 人群的肠道中通常有更少的拟杆菌门和更多的厚壁菌门。厚壁菌门的细菌具备分解其他细菌不能消化的糖分子,并将其转化为脂肪的能力,使得脂肪合成增多,进而引发肥胖。另有研究显示,肥胖还与细菌多样性减少以及细菌基因和代谢途径的改变相关。Le Chatelier 等人分析了非肥胖者和肥胖者的肠道微生物组成,发现菌群丰富度更低的人,整体肥胖状态更显著。

另一方面,肠道菌群的改变也可能促使肥胖的发生。膳食结构是影响肠道菌群的重要因素之一,高脂高糖的食物摄入可增加肠道厚壁菌数量、减少菌群多样性,从而打破肠道菌群的平衡,为肥胖的发生创造条件。当肠道菌群失调,有益菌减少,那些吸收脂肪的有害菌就会趁机兴风作浪,即使人们控制饮食,减肥效果也可能不尽人意,甚至出现 “喝水都长胖” 的情况。

二、肠道菌群代谢物的多样世界

肠道菌群在人体肠道这个 “大工厂” 里,利用食物残渣等底物进行代谢活动,产出形形色色的代谢产物,其中不少代谢物都与肥胖的调控息息相关。

短链脂肪酸(SCFAs)是肠道菌群代谢的明星产物,主要包含乙酸、丙酸和丁酸,它们多是肠道微生物降解机体不可消化碳水化合物而生成。当人们摄入膳食纤维丰富的食物,如全谷物、蔬菜、水果等,肠道中的有益菌就会大快朵颐,将这些膳食纤维分解,进而产生大量短链脂肪酸。

胆汁酸同样是肠道菌群代谢的重点对象。胆汁酸由肝脏合成并分泌进入肠道,初级胆汁酸在肠道菌群的作用下,经过一系列转化,生成次级胆汁酸。不同种类的胆汁酸在脂肪消化、吸收以及能量代谢方面发挥着各异的作用,进而与肥胖产生千丝万缕的联系。

氧化三甲胺(TMAO)近年来备受关注,它源自肠道菌群对富含胆碱或三甲胺结构物质(像磷脂酰胆碱、左旋肉碱等)的代谢,蛋类、牛奶、肝脏、红肉、贝类以及鱼类等食物中富含这些前体物质,为 TMAO 的产生提供了原料。

色氨酸作为人体必需氨基酸,肠道菌群参与了它的代谢过程,生成如血清素、吲哚丙酸等衍生物。血清素不仅能调节情绪,还在食欲控制、能量平衡方面有着不可小觑的作用;吲哚丙酸则与胰岛素敏感性、肠道屏障功能等紧密相连,这些作用也间接影响着肥胖的发生发展。

三、短链脂肪酸的 “双刃剑” 作用

短链脂肪酸(SCFAs)是肠道菌群代谢膳食纤维的重要产物,主要由肠道微生物发酵机体不可消化的碳水化合物产生,其主要组成成分包括乙酸、丙酸和丁酸等。

当人们摄入富含膳食纤维的食物,如全谷物、蔬菜和水果时,肠道中的有益菌便会分解这些膳食纤维,进而产生大量的短链脂肪酸。

这些短链脂肪酸可通过调节 G 蛋白偶联受体等信号通路来调控脂肪生成。例如,乙酸能激活 G 蛋白偶联受体 43 介导相关信号通路,上调抑癌基因的表达并抑制蛋白激酶 B 磷酸化,提高全身胰岛素敏感性,改善白色脂肪组织内的脂肪堆积,调控骨骼肌和肝脏等器官的脂质和葡萄糖代谢,进而延缓肥胖的发生。丙酸可通过激活 G 蛋白偶联受体 43、41 和 109a 等不同途径,增加葡萄糖耐受量、抑制食欲和增加机体能量消耗,还能显著刺激肠内分泌 L 细胞释放厌食肠道激素肽 YY 和胰高血糖素样肽 1,从而降低食欲,影响肥胖的发展。丁酸能介导 G 蛋白偶联受体 41 和 43 上调肝细胞中的钙或钙调蛋白依赖性蛋白激酶 Ⅱ 表达,抑制 Hep1-6 细胞中的组蛋白去乙酰化酶 1 表达,改善肝脏脂肪变性和脂质代谢异常,延缓肥胖的发生;它还可降低神经肽 Y 的食欲性神经元、脑干孤束核和迷走神经背侧复合体的神经元活动,进而抑制食欲,促进脂肪酸氧化并激活棕色脂肪组织,减少能量摄入以延缓肥胖。

然而,过量的短链脂肪酸也可能带来一些负面影响。有研究发现,在肿瘤免疫治疗中,血液中高浓度的丁酸盐会抑制 CTLA-4 单抗诱导的记忆 T 细胞及 ICOS+ CD4+ T 细胞的累积,降低 CTLA-4 单抗的疗效。此外,短链脂肪酸对人体的害处可能包括导致消化系统受到影响,容易使正常的消化功能减退,长时间的损伤可能会增加胃肠道癌症的发生几率。如果伴有体内的短链脂肪酸异常,应及时将其维持在正常范围之内,以避免造成严重危害。

四、次级胆汁酸的调控魔力

胆汁酸的合成主要发生在肝脏,通过两条主要途径完成,即经典途径和替代途径。经典途径由胆固醇 7α - 羟化酶(CYP7A1)催化起始,是胆汁酸合成的主要方式;替代途径则由固醇 27 - 羟化酶(CYP27A1)主导。肠道菌群犹如一位巧妙的 “调控大师”,对胆汁酸的代谢起着至关重要的修饰作用。大约 5% - 10% 的胆汁酸会进入结肠,肠道菌群在此大显身手,利用胆盐水解酶(BSHs)等工具,对胆汁酸进行去结合、氧化、差向异构、7 - 脱羟基、酯化、脱硫等一系列转化操作,将初级胆汁酸转变为次级胆汁酸。

这些经微生物转化后的次级胆汁酸,具备独特的生理活性,可通过与特定受体结合来施展其对肥胖的调控魔力。其中,G 蛋白偶联受体 5(TGR5)和法尼醇 X 受体(FXR)是两个关键 “靶点”。当次级胆汁酸与 TGR5 结合后,能激活一系列细胞内信号通路,促使棕色脂肪组织产热增加,提升机体的能量消耗,就如同给身体的 “能量火炉” 添柴加薪;同时,它还能促进肠道内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽 - 1(GLP - 1),这种激素不仅可增强胰岛素的分泌,还能有效抑制食欲,减少热量摄入,从收支两方面双管齐下调控能量平衡,进而影响肥胖进程。

次级胆汁酸与 FXR 的相互作用同样精妙。在肠道内,FXR 被激活后,可调控胆汁酸的合成与转运,维持胆汁酸稳态,确保脂肪消化吸收过程有条不紊地进行;在肝脏中,FXR 参与调节脂质合成与代谢相关基因的表达,避免脂质过度堆积。此外,FXR 还可通过与肠道分泌的成纤维细胞生长因子 15(FGF15,人源为 FGF19)协同作用,向肝脏传递信号,抑制胆汁酸的过度合成,优化胆汁酸代谢流程,使机体脂质代谢保持在健康轨道,为防控肥胖筑牢防线。

五、氧化三甲胺的 “不良” 影响

氧化三甲胺(TMAO)近年来在肥胖相关研究领域备受瞩目,它的产生与肠道菌群对特定物质的代谢紧密相连。当我们摄入富含胆碱的食物,如蛋类、牛奶、肝脏等,肠道中的厌氧微生物便会大显身手,将胆碱作为底物进行代谢,产生三甲胺(TMA)。随后,TMA 进入肝脏,在肝脏中的黄素单加氧酶 3(FMO3)等酶的催化作用下,发生氧化反应,最终生成氧化三甲胺(TMAO)。

众多研究表明,TMAO 与动脉粥样硬化之间存在着密切关联,而这一关联又间接对肥胖相关生理过程产生深远影响。TMAO 可通过多种途径诱导动脉粥样硬化的发生发展。一方面,它能够诱导多个巨噬细胞受体,如上调巨噬细胞清道夫受体的表达,使得巨噬细胞摄取胆固醇的能力增强,进而促进泡沫细胞的形成。泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块中的重要组成部分,其大量堆积会加速斑块的进展;另一方面,TMAO 还具备促进血栓形成的特性,它可以介导血小板的高反应性,使血小板更容易聚集形成血栓,一旦血栓在血管中形成并阻塞血管,会引发一系列心血管疾病,而心血管疾病的发生往往又与肥胖相互交织,形成恶性循环。肥胖患者体内常伴有慢性炎症状态、血脂异常等,这些因素会进一步加剧 TMAO 对心血管系统的不良影响,同时,心血管疾病的发生又限制了患者的运动能力,减少能量消耗,使得肥胖状态愈发难以改善。

六、色氨酸衍生物的独特功效

色氨酸作为人体必需氨基酸,主要源于食物摄入,像肉类、豆类、坚果等都是其丰富来源。进入人体后,它在肠道菌群的作用下踏上了一段奇妙的代谢之旅,被结肠中的多种细菌降解,衍生出一系列具有生物活性的代谢产物,如吲哚、吲哚丙酸、血清素等,这些代谢物宛如一把把钥匙,开启着机体不同的生理调节之门,深度参与肥胖的调控。

吲哚,作为色氨酸的重要代谢产物之一,能够激活芳香烃受体(AHR)。这一激活过程就像是按下了机体免疫调节的 “启动键”,它促使肠道内的免疫细胞,如调节性 T 细胞(Tregs)等维持在一个恰当的数量和活性水平,确保肠道局部免疫处于平衡稳定状态。肠道免疫稳定了,肠道屏障功能得以强化,有效阻止了有害物质,如细菌、内毒素等穿过肠壁进入血液循环引发炎症反应。而肥胖的发生往往伴随着慢性低度炎症,炎症因子的泛滥会干扰脂肪代谢、胰岛素信号传导等正常生理过程,吲哚通过稳固肠道免疫防线,间接对肥胖的发生发展踩下了 “刹车”。

吲哚丙酸同样不容小觑,它在人体代谢的舞台上扮演着调节胰岛素敏感性的重要角色。研究发现,吲哚丙酸能促进骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取与利用,增强胰岛素的降糖效应,使得血糖能够平稳地进入细胞被利用,而非在血液中堆积转化为脂肪。与此同时,它还参与维护肠道屏障功能,加固肠道这道 “防火墙”,减少肠道通透性增加导致的内毒素血症,进而抑制肥胖相关炎症通路的激活,让脂肪细胞乖乖地维持正常代谢节奏,避免过度增殖与肥大。

血清素,这个广为人知能调节情绪的物质,其实在食欲控制与能量平衡方面也有 “两把刷子”。肠道内分泌细胞在色氨酸代谢物的刺激下分泌血清素,它能像一位尽职的 “饱腹感信使”,快速将饱腹信号传递给大脑,让大脑及时知晓身体已摄入足够食物,抑制食欲,减少不必要的食物摄入。而且,血清素在中枢神经系统还参与调节能量代谢相关神经元的活动,促使机体合理分配能量,避免能量过度储存转化为脂肪,从源头与过程双重关卡上为防控肥胖助力。

七、其他代谢物的协同参与

除了上述几种关键的肠道菌群代谢物,还有一些其他代谢物也在肥胖的调控中扮演着不可或缺的角色,它们通过各自独特的信号通路,协同参与到脂质合成、运输、储存和消耗等各个环节,宛如一场精密协作的 “代谢交响乐”,共同奏响肥胖调控的乐章。

脂多糖(LPS),作为革兰氏阴性细菌细胞壁中的特有成分,又被称为内毒素。在肥胖发生过程中,高脂饮食常常会改变肠道菌群结构,使得革兰氏阴性菌数量相对增加,进而导致肠道内脂多糖水平上升。这些增多的脂多糖可借助一系列复杂的信号转导通路,诱发宿主的免疫应答。具体而言,脂多糖进入血流后,首先会被血清中的脂多糖结合蛋白(LBP)识别并富集,随后以 LPS - LBP 复合物的形式与锚定在单核 / 巨噬细胞、中性粒细胞细胞膜表面的 CD14 受体分子结合,接着该复合物与 Toll 样受体 4(TLR4)及其相关因子 MD2 相互作用,将信号跨膜传递,激活 NF - κB 等信号通路,促使免疫细胞产生大量具有致热效应的炎性细胞因子,如白细胞介素 - 1(IL - 1)、白细胞介素 - 6(IL - 6)、肿瘤坏死因子 - α(TNF - α)等,引发慢性系统性炎症。而炎症环境会干扰正常的脂质代谢,一方面使得脂肪细胞内脂质合成相关基因表达上调,促进脂肪生成;另一方面抑制脂肪分解,减少脂肪酸的释放与消耗,最终导致脂肪过度蓄积,推动肥胖的发展。

中链脂肪酸(MCFAs)也是肠道菌群代谢产物中的一员,其来源一部分是食物中的中链甘油三酯,像椰子油等富含中链甘油三酯的食物,在肠道被消化吸收过程中,肠道菌群参与对其的分解代谢,产生中链脂肪酸。中链脂肪酸相较于长链脂肪酸,具有独特的代谢优势,它可不依赖肉碱转运系统,直接进入线粒体进行 β - 氧化,快速为机体供能。这一特性使得机体在摄入富含中链脂肪酸的食物后,能增加能量消耗,减少脂肪堆积。此外,中链脂肪酸还可通过调节肠道内分泌细胞的功能,影响胃肠激素的分泌,如刺激胆囊收缩素(CCK)释放,CCK 不仅能促进胆汁分泌,助力脂肪消化,还可作为一种饱腹感信号分子,向大脑传递饱腹信息,抑制食欲,减少食物摄入,从能量消耗与摄入两端对肥胖进行调控。

这些不同的肠道菌群代谢物并非孤立行事,而是相互交织、协同作用。例如,短链脂肪酸可调节肠道菌群的组成与功能,抑制有害菌生长,减少脂多糖的产生,同时增强肠道屏障功能,降低内毒素血症引发的炎症反应,间接改善脂质代谢;次级胆汁酸与脂多糖在调节肝脏脂质合成与代谢方面存在交互作用,胆汁酸通过其受体调控肝脏基因表达,影响脂多糖介导的炎症信号通路活性,使肝脏脂质合成维持在合理水平;氧化三甲胺、脂多糖等代谢物诱导的慢性炎症状态又会干扰色氨酸代谢,影响血清素等衍生物的合成与功能,进而打乱食欲控制和能量平衡的调控网络。它们如同紧密咬合的齿轮,牵一发而动全身,任何一种代谢物的变化都可能通过复杂的网络传导,影响整个肥胖调控体系,共同维持着人体能量代谢与体重的平衡。

八、饮食对肠道菌群代谢物及肥胖的影响

饮食结构的差异对肠道菌群的组成和功能有着深远影响,进而左右肠道菌群代谢物的生成,最终在肥胖的发生发展进程中扮演着促进或抑制的关键角色,饮食干预也因此成为肥胖调控的重要策略之一。

高脂高糖饮食堪称肠道菌群的 “破坏者”,长期大量摄入这类食物,肠道内的厚壁菌门数量会显著增加,拟杆菌门数量则相对减少,微生物多样性急剧下降。厚壁菌门细菌擅长摄取更多热量,将未被消化吸收的碳水化合物转化为脂肪储存起来,导致脂肪堆积。同时,高脂饮食促使胆汁酸分泌增加,肠道菌群对胆汁酸的代谢发生改变,次级胆汁酸生成失衡,影响脂肪代谢信号通路,进一步加剧脂肪合成与储存。而且,此类饮食为氧化三甲胺(TMAO)的产生提供了充足原料,富含胆碱、磷脂酰胆碱的食物在肠道菌群作用下大量生成 TMAO,诱导动脉粥样硬化,限制患者运动能力,减少能量消耗,让肥胖状态雪上加霜。

反观高膳食纤维饮食,则是肠道菌群的 “守护者” 与肥胖的 “阻击者”。膳食纤维作为肠道有益菌的 “专属美食”,能促进双歧杆菌、乳酸菌等有益菌的增殖,抑制有害菌生长,优化肠道菌群结构,提升微生物多样性。有益菌旺盛生长过程中,大量产生短链脂肪酸(SCFAs),如前所述,SCFAs 可从调节脂肪生成、抑制食欲、增加能量消耗等多方面防控肥胖。此外,膳食纤维还能吸附胆汁酸,减少胆汁酸重吸收,调节胆汁酸代谢,维持其在脂肪代谢中的正常功能,助力维持健康体重。

益生菌与益生元的补充也不容忽视。益生菌作为有益活菌,如嗜酸乳杆菌、双歧杆菌等,进入肠道后可直接参与菌群调控,竞争营养物质与黏附位点,抑制有害菌,重塑肠道微生态平衡,间接影响代谢物生成,抑制肥胖相关炎症,改善脂质代谢。益生元,像菊粉、低聚果糖等,虽不被人体消化吸收,但能精准 “喂养” 肠道有益菌,为其提供养分,刺激有益菌生长繁殖,进而增加短链脂肪酸产出,调节肠道免疫,强化肠道屏障,降低肥胖风险。

不同的饮食模式同样作用显著。西方饮食以其高脂肪、高糖、低膳食纤维的特点,易引发肠道菌群失调,促使肥胖及其相关代谢疾病高发;而地中海饮食,富含蔬菜、水果、全谷物、橄榄油以及适量鱼类、奶制品,为肠道菌群营造了良好的生存环境,维持菌群多样性,促进产生如短链脂肪酸、次级胆汁酸等有益代谢物,抑制肥胖。

由此可见,饮食结构如同 “指挥棒”,引导着肠道菌群及其代谢物的变化走向,深刻影响肥胖进程。合理调整饮食,多摄入膳食纤维、益生菌、益生元,遵循健康饮食模式,是调控肠道菌群、防治肥胖的有效路径,为人们开启健康生活之门。