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粪菌移植在难治性腹泻中的应用及研究进展

发布时间:2023-11-08 12:51:35    浏览:

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  难治性腹泻在发病时严重影响患者的日常生活及工作,且目前尚无统一的治疗方法。 难治性腹泻患者存在不同程度的肠道菌群失调,因此重建肠道微生态系统可能成为治疗该疾病的有 效途径。粪菌移植(FMT)作为一种可重建正常肠道菌群的治疗方法,有潜力成为治疗难治性腹泻的 有效方法。近年来,FMT 已被应用于部分与肠道菌群失调有关的难治性腹泻的治疗,如复发性艰难梭菌感染、炎症性肠病、肠易激综合征等,均取得了较好的疗效,但至今仍有部分问题尚未得到妥善解决。

  人体肠道中含有大量微生物,其中数量最庞大的微生物种群为细菌,统称为肠道菌群 。肠道菌群具有重要的生理意义,肠道菌群失调可引发腹泻。难治性腹泻具有病程长、易反复且采用常规治疗难以控制的特点, 大大降低了患者的生活质量。粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)作为一种可重建正常肠道菌群的治疗方法,很有可能成为治疗难治性腹泻的有效途径。本文就 FMT 在难治性腹泻中的应用、研究进展以及目前所面临的问题综述如下。

  FMT 治疗难治性腹泻的作用机制:

  改善肠道菌群紊乱 FMT使用的菌液由健康人群的粪便所制, 其中几乎涵盖了健康供者肠道内的全部共生菌。 FMT可增加患者肠道内的菌群多样性,使菌群结构迅速正常化,且与供体的菌群结构几乎一致。 移植后在患者肠道菌群多样性增加的同时, 膜菌群可产生定植力,抑制致病菌的繁殖。肠道有益菌不仅可以抑制病原菌生长,还能维持无氧环境,影响需氧菌的生长,调节肠道菌群平衡 。El-Salhy等研究显示,肠道菌群紊乱患者使用FMT治疗1个月后,菌群丰度有明显变化。

  在国内一项研究中,研究者采集了28例肠易激综合征(irritable bowel syndrome ,IBS)患者FMT前及移植后1个月的粪便样本进行分析,结果表明,FMT能上调IBS患者肠道菌群的多样性,并改变肠道 菌群结构[9] 。除共生菌外, FMT可能还包括其他重要的微生物(如噬菌体) 。噬菌体是一类能特异性 感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的病毒总称,该类病毒与细菌伴行性生存,分布极广且 易于分离。早在20世纪,噬菌体即被用于治疗霍乱、痢疾等感染性疾病。随着科技的发展,人们 发现噬菌体不仅能恢复细菌对抗生素的敏感性,而且其裂解细菌的特异性较高,除目标菌外不影响其他细菌。

  2017年, Ott等研究发现,无菌粪便滤液转移对5例复发性艰难梭菌感染(recurrent Clostridioides difficile infection ,rCDI)患者有效, 表明除细菌外,粪便中的噬菌体等其他成分也具有 治疗潜力。 随后, 有研究进一步表明噬菌体可能是FMT的关键组成部分,且有可能改变宿主的菌群结构及功能,并影响治疗结果。此外,对于修复肠道黏膜屏障、提高肠道免疫功能 、调节肠道等方面也是有着非常重要的治疗意义。

粪菌移植在难治性腹泻中的应用及研究进展(图1)

  FMT在各类难治性腹泻中的应用:

  1、艰难梭菌感染性腹泻 艰难梭菌感染是成人医源性腹泻的主要病因。 rCDI不仅给患者造成较大的经济负担,还威胁患者的生命安全。 肠道菌群紊乱可促进肠道内艰难梭菌芽孢从萌发到产毒的过程。其中,艰难梭菌产生的毒素A(TcdA)及毒素B(TcdB)可通过灭活Rho GTP酶家族中的Rho 、Rac及Cdc4破坏细胞,从而损伤肠道,导致腹泻 。FMT可重建正常的肠道微生态环境,抵抗艰难梭菌的定植及扩散。

  2、IBS IBS是一种常见的肠道功能性疾病,也是导致腹泻的病因之一,全球发病率约为1. 1%~35.5% 。IBS好发于年轻人群,通常症状为反复腹痛及排便习惯的改变。根据排便情况不同 可将IBS分为便秘型IBS(IBS-C) 、腹泻型IBS (IBS-D) 、混合型IBS (IBS-M)及不定型IBS (IBS-U) 。多

  数IBS患者经一线药物治疗后效果不佳,尤其是伴有神经质、躯体障碍以及症状与压力相关的患者被定义为难治性肠易激综合征(refractory irritable bowel syndrome ,RIBS) 。在我国,IBS患者多为IBS-D 。 目前IBS-D的潜在发生机制尚不十分明确,但有学者指出,该疾病与肠道菌群失调引起的肠道黏膜屏障破坏、肠道动力异常、内脏敏感性增高、脑-肠轴失调及免疫系统激活等有关。

  在IBS各亚型中, IBS-D患者的肠道菌群紊乱最明显,其主要特点是菌群多样性降低,双歧杆菌、乳杆菌数量降低,肠杆菌数量升高。因此,FMT有望通过重建正常的肠道微生态来治疗难治性IBS-D,

  另有研究表明,结肠镜下单次FMT对IBS有一定疗效,但同种异体的粪便移植疗效并不优于自体粪便移植[33]。多数接受异体 FMT患者的粪便及黏膜微生物群较治疗前并无明显变化,而在接受自体FMT的患者中,粪便及黏膜 黏附微生物群的组成却发生了较大的变化, 这可能与结肠镜检查前需进行肠道清洁有关。 有文献报 道,大剂量和(或)多次的FMT可使治疗效果更优[34] 。FMT对IBS的治疗效果并无一致结论,且移植 方式、菌液剂量、移植频率等都可能影响FMT的疗效,因此, 需进行更多研究来检验FMT对IBS

  3、炎症性肠病(inflammatory bowel disease ,IBD) IBD是一种慢性非特异性肠道炎症疾病,其发病原因及机制目前尚不十分明确。克罗恩病(Crohn's disease ,CD)及溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)均属于IBD 。 IBD患者的肠道菌群不同于健康人群,可能与肠神经系统缺陷有关。 普氏栖粪杆菌是一种有益菌, 具有保护肠道的作用,IBD患者肠道菌群的特征性改变是普氏栖粪杆菌的消失。 目前通过改变肠道 菌群来治疗IBD的方法有抗生素、益生菌及FMT。对CD患者使用抗生素治疗有助于缓解炎症反应, 但抗生素对UC的治疗效果不佳,且长期使用抗生素会引起较大的不良反应。益生菌虽然可以改变 肠道菌群,但治疗作用有限。 对IBD ,尤其是难治性IBD ,FMT可能是一种有效的治疗方法。

  4、药源性难治性腹泻 除上述疾病外,研究者还进行了FMT治疗其他难治性腹泻的相关研究。在大量病例研究中发现, FMT不但能改善患者的临床症状,还可以在短期内抑制丙肝病毒的复 制, 表明FMT不仅对化疗后引发的难治性腹泻有效,在治疗病毒性肝炎方面也具有潜力。 另一项试 验研究结果表明,使用FMT治疗晚期结直肠癌患者因化疗引起的难治性腹泻,不仅能降低炎性因子水平,改善临床症状, 还可以改善肠道微生物菌群功能,值得推广使用。

  总结与展望:

  FMT作为一种可以重建肠道微生态的治疗手段,正在逐步被医疗界认可,已应用于部分与肠 道菌群失调相关的难治性腹泻,取得了较好的疗效,且安全性较高,但患者对该治疗方式的接受程 度较低是阻碍其推广的主要原因之一。推广FMT需要医生充分了解其治疗价值,并与患者进行良好 的沟通,使患者从心理上接受这种治疗方法。目前FMT仍有许多机制不明确,何为健康的肠道菌群也尚无统一概念,FMT的长期疗效及安全性还需继续探讨, 对不同肠道菌落的功能并不清楚, 对除细菌外的肠道微生物研究不多等等;以上问题都有待进一步研究。希望未来的FMT可以针对不同疾病制定精准的个体化微生态治疗方案,这将使更多患者从FMT中获益。

  参考文献:

  李彤,王宁,王新.粪菌移植在难治性腹泻中的应用及研究进展[J/OL].解放军医学杂志:1-14[2023-11-08].

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